Insulin

Diabetes: Insulintherapie

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Menschen mit Typ-1-Diabetes müssen immer mit Insulin behandelt werden. Typ-2-Diabetiker, bei denen weder eine Ernährungsumstellung und körperliche Bewegung allein oder auch zusammen mit oralen Antidiabetika oder mit GLP-1-Analoga zum Erfolg führen, müssen ebenfalls Insulin anwenden. Die selbstständige Durchführung der Insulintherapie im Alltag will jedoch gelernt sein und muss im Einzelfall in Absprache mit dem Arzt angepasst werden. 

Wie berechnet sich der Insulinbedarf?

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Der Gesamtbedarf an Insulin wird bei Gesunden durch zwei Vorgänge bestimmt. Er setzt sich zu etwa je der Hälfte aus dem Grundbedarf zur Aufrechterhaltung des Stoffwechsels und aus dem Bedarf, der durch das Essen nötig wird, zusammen. Die Bauchspeicheldrüse schüttet nach jedem Essen gezielt Insulin aus, um auf den nahrungsbedingten Anstieg der Zuckermenge im Blut zu reagieren. Das Basalinsulin ist nötig, um nahrungsunabhängig Stoffwechselvorgänge wie zum Beispiel die Fetteinschmelzung zu bremsen. Bei Diabetikern sind beide Sekretionsvorgänge lange Zeit nur eingeschränkt (Typ-2-Diabetes) oder gar nicht (Typ-1-Diabetes) möglich. Deshalb muss dann das körpereigene Insulin von außen zugeführt werden. In welcher Form und in welcher Menge dies geschieht, ist individuell verschieden.

Nicht nur das Ausmaß des Insulinmangels spielt eine Rolle, sondern auch, wie sensitiv der Körper des Betroffenen auf Insulin reagiert. Daneben kann der Bedarf an Insulin sich auch in bestimmten Lebenssituationen ändern, zum Beispiel in der Schwangerschaft und Stillzeit. Auch Infekte, andere Begleiterkrankungen oder Operationen können Einfluss auf den Stoffwechsel haben. Personen mit gesundem Stoffwechsel benötigen im Allgemeinen eine Einheit (E) pro Stunde als Basalinsulin. Das entspricht etwa 1 mg kristallisiertem Insulinpulver.

Der Insulinanstieg nach dem Essen erfolgt hauptsächlich durch Kohlenhydrate und beträgt pro 10 g Kohlenhydrate etwa 1,5 E, wobei der Insulinbedarf in der Regel morgens am höchsten ist, zu Mittag am niedrigsten und abends in der Mitte liegt. Andere Nahrungsbestandteile wie Fette oder Eiweiße beeinflussen die Insulinabgabe nicht nennenswert. Eine Insulintherapie sollte jedenfalls immer auch mit regelmäßigen Selbstmessungen des Blutzuckers einhergehen. Diese helfen, die Insulinmenge je nach Gegebenheit anzupassen und einer Unterzuckerung rechtzeitig entgegen zu wirken.  

Welche Formen der Insulintherapie gibt es?

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Da sich der Insulinbedarf von Mensch zu Mensch unterscheidet, ist eine Insulintherapie stets individuell auf den Patienten zugeschnitten. Im Großen und Ganzen kann man heute zwischen vier Therapieformen unterscheiden. So stellt man der so genannten "konventionellen Insulintherapie" eine "intensivierte Insulintherapie" gegenüber. Der Unterschied zwischen beiden Behandlungsformen besteht in der Auswahl der Insulinarten und der Häufigkeit und Dosierung der Insulingaben.

Der dritte Ansatz ist die Basalunterstützte Orale Therapie (=BOT), eine Kombination von Insulin mit Tabletten, auch mit den oralen „inkretinbasierten“ DPP-4-Hemmern (Dipeptidyl-Peptidase-4-Hemmern). Seit 2015 gibt es eine vierte Form, die Kombination eines Langzeitinsulins mit einem Analogon des Glucagon-like peptide-1 (GLP-1), einem unter die Haut (subkutan) zu injizierenden Inkretin-Mimetikum. GLP-1-Agonisten ahmen die Wirkung eines natürlichen Hormons aus der Klasse der Inkretine nach, welches im Darm als Reaktion auf die Nahrungsaufnahme ausgeschüttet wird und die Betazellen der Bauchspeicheldrüse zur Insulinproduktion anregt. Es unterdrückt zudem die Glukagonsekretion unterdrückt und wirkt im Gehirn appetithemmend.

1. Konventionelle Therapie
   Eine früher bei Typ-2-Diabetes weitverbreitete konventionelle Therapie sah zwei Spritzen pro Tag mit festen Insulinmengen vor. Die konventionelle Therapie stieß an ihre Grenzen, wenn der Tagesablauf nicht dem festgelegten Schema aus Spritzen und Essen zu bestimmten Uhrzeiten folgte. Dafür erforderte sie weit weniger Rechenaufwand, da Dosis und Zeitpunkt der Insulingabe stets gleich blieben.
2. Intensivierte Therapie
   Bei der intensivierten Therapie – heute Standard bei Typ-1-Diabetes – erfolgen mindestens drei Insulingaben mit individuell angepasster Dosis. Soll das Insulin besonders genau angepasst und variiert werden, gibt es die Möglichkeit, eine Insulinpumpe einzusetzen. Damit kann man ein individuelles Programm einstellen, nach dem die Abgabe von Insulin gezielt gesteuert wird. Die intensivierte Therapie ist flexibler, da man auf Veränderungen des Blutzuckers besser reagieren kann. 
3. Basalunterstützte orale Therapie (BOT)Als dritte Form der Insulintherapie gibt es den beim Typ-2-Diabetes weitverbreiteten kombinierten Ansatz, bei dem orale Antidiabetika, auch inkretinbasierte DPP-4-Hemmer, zusammen mit einer oder mehreren Insulinspritzen gegeben werden. 
4. Kombination von Langzeitinsulin mit GLP-1-Analoga 
   (unter die Haut (subkutan) zu injizierende Inkretin-Mimetika): 
   Die Kombination eines Basalinsulins mit einem Analogon des GLP-1 hat den Vorteil einer starken Blutzuckerspiegel-senkenden Wirkung ohne den Nachteil vermehrter Gewichtszunahme und gehäufter Unterzuckerungen.

Welche Form der Insulintherapie man letztendlich wählt, sollte im Einzelfall unter Einbeziehung der individuellen Besonderheiten, der jeweiligen Fähigkeiten und der Lebenssituation entscheiden werden.

Die unterschiedlichen Arten von Insulin

Heutzutage gibt es eine Vielzahl von Insulinpräparaten, die auf unterschiedliche Weise hergestellt werden. Sie unterscheiden sich hauptsächlich in ihrer Wirkungszeit. So gibt es sehr schnell wirkende Insuline oder Insuline mit bestimmten Zusätzen, die die Wirkung des Präparats verzögern.

Humaninsuline:

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Kurzwirksame Insuline werden normalerweise eingesetzt, um den Blutzuckeranstieg nach dem Essen auszugleichen. Die langsamer wirkenden Humaninsulin-Präparate enthalten zur Wirkungsverzögerung heute immer noch das Fischeiweiß Protamin. So kann das Insulin länger wirken und den Insulin-Grundbedarf besser abdecken. Für Diabetiker, die mit einer Kombination aus kurz- und langwirkendem Insulin behandelt werden, stehen nach wie vor die alten, vorgefertigten Mischungenaus verschiedenen Insulinen zur Verfügung (Mischinsulin). Dadurch spart man sich mehrmaliges Spritzen.

Insulin-Analoga:

Zunehmend werden heute Analoginsuline verwendet, bei denen man das menschliche Insulin-Molekül geringfügig verändert, Stoffe an das Molekül anhängt und auch den pH-Wert verändert, damit es besonders lang wirkt.
Durch diese künstlichen Veränderungen im Aufbau können die Insulin-Analoga viel effizienter, d.h. entweder rascher oder länger wirken als die Humaninsulin-Präparate. Die kurzwirksamen Formen wirken sogar so schnell, dass man den bisher üblichen "Spritz-Ess-Abstand" halbieren oder sogar auch einmal vergessen kann. Auch kommt es seltener zu Unterzuckerungen, allerdings muss man bei Zwischenmahlzeiten unter Umständen häufiger pro Tag spritzen, da die Wirkung nicht sehr lange anhält.

Neben den schnell wirkenden Insulin-Analoga gibt es auch solche, die besonders lange wirken. Mit diesen Präparaten kann man den Tagesbedarf an Basalinsulin decken und ist vor plötzlichen Unterzuckerungen in der Nacht weitgehend geschützt. Die Diskussion über schädliche Langzeitwirkungen von Insulin-Analoga ist heute beendet: Die Studiendaten zeigen kein erhöhtes Risiko. 

Wie wird Insulin verabreicht?

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Insulin wird immer durch eine Injektion ins Unterhautfettgewebe verabreicht. Das kann entweder mit einer Spritze oder mit sogenannten Pens geschehen, die einfacher in der Anwendung sind und deshalb heute gerne verwendet werden. Wer das Insulin per Spritze anwendet, sollte genau darauf achten, dass Spritze und Insulindosis dieselbe Kalibrierung haben – wer zum Beispiel mit einer auf U-100 geeichten Spritze Insulin in U-40 Konzentration (40 Einheiten pro ml) aufzieht oder umgekehrt, spritzt sich eine völlig falsche Dosis. War früher die Standarddosis 40 Einheiten pro Milliliter Insulinlösung (U-40), so ist es heute  fast ausschließlich die Konzentration U-100. U-40-Insuline werden nur für wenige Sonderfälle, etwa für  Kleinstkinder verwendet, wo man oft sehr geringe Dosen spritzen muss. Neu sind jetzt auch Insuline in den Konzentrationen 200 E/ml (Insulin degludec) oder 300 E/ml (Insulin glargin) für Menschen  mit hohem Insulinbedarf.

Für die Injektion sucht man sich am besten eine gut sichtbare und gut zugängliche Körperstelle und zieht dort eine Hautfalte, in die der Einstich erfolgt. Meistens wird der Bauch oder Oberschenkel dafür gewählt. Bei intensivierter Therapie ist es sinnvoll, das Basalinsulin z.B. immer in die Oberschenkel und das Mahlzeiteninsulin immer in die Bauchhaut zu spritzen. Innerhalb jeder Region sollten die Einstichstellen jedoch gewechselt werden, um Gewebeveränderungen zu vermeiden. Achtung: Nicht zu tief spritzen! Sonst gelangt das Insulin in die Muskeln anstatt ins Fettgewebe, wo die Wirkung sehr rasch und weit weniger kontrolliert erfolgt. Die Injektion soll aber auch nicht zu oberflächlich erfolgen. Sie soll gut ins Unterhautfettgewebe gelangen.

Diabetestherapie mit Insulin-Analoga: Das Expertengespräch mit Prof. Dr. Hans-Uwe Janka

Was ist die Besonderheit der Insulin-Analoga?

Alle Insuline werden heutzutage gentechnologisch hergestellt. Insulin-Analoga unterscheiden sich vom Humaninsulin in Aufbau und Eigenschaften.  Dabei werden die Eiweißketten des Insulins chemisch verändert und einzelne Aminosäuren ausgetauscht. Die Besonderheit der Insulin-Analoga ist, dass sie - bei gleicher Wirkung wie Humaninsulin an der Zelle - unterschiedlich schnell aus dem Unterhautfettgewebe resorbiert und somit ins Blut abgegeben werden. Dementsprechend können die Substanzen besonders kurz oder besonders lang wirken. Das führt bei gezieltem Einsatz zu einer besseren, d.h. gleichmäßigeren Blutzucker-Einstellung.

Welche Substanzen werden derzeit hauptsächlich eingesetzt und welche neuartigen Substanzen gibt es auf dem Markt bzw. sind in der Entwicklung?

Neben den Humaninsulinen (Normal-, NPH- und Mischinsulinen) gibt es kurz- und langwirksame Insulinanaloga. Unter den kurzwirksamen Insulin-Analoga sind vor allem Insulin-Lispro, Insulin-Aspart oder Insulin-Glulisin zu nennen. Sie wirken besonders schnell, daher kann der sogenannte Spritz-Ess-Abstand vernachlässigt werden. Die humanen NPH-Insuline sind Verzögerungsinsuline, die 8-14 Stunden wirksam sind und mindestens zweimal täglich gespritzt werden müssen. NPH steht für Neutrales-Protamin-Hagedorn-Insulin, das nach dem dänischen Entdecker Hans Christian Hagedorn benannt wurde.

Die langwirksamen Insulinanaloga, allgemein bekannt sind z.B. Insulin glargin und Insulin detemir, zeichnen sich durch ein niedriges Wirkprofil, also eine dauerhafte Abgabe geringer Insulindosen, und eine lange Wirkungszeit von 24 Stunden aus. Man nennt sie deshalb auch Basalinsuline. Sie haben im Vergleich zu NPH-Insulinen eine deutlich gleichmäßigere Wirkung auf die Blutzucker-Werte. Aufgrund dieser therapeutisch günstigen Eigenschaften befinden sie sich derzeit auf einem Siegeszug in der Diabetestherapie.

Ein neues Insulinanalogon ist Insulin degludec, ein ultra-langwirksames Basalinsulin mit einer Wirkdauer von mindestens 42 Stunden. Das Medikament hat von der Europäischen Arzneimittelbehörde (EMA) die Zulassung erhalten und  ist erst seit kurzem auf dem deutschen Markt verfügbar. Sein Vorteil liegt vor allem darin, dass durch die langsame Wirkstoffabgabe weniger Blutzuckerschwankungen und Unterzuckerungen auftreten. Der Hersteller hat aber am 1. Juli offiziell mitgeteilt, den Vertrieb des Basalinsulins Insulin degludec in Deutschland Ende September 2015 einzustellen. Als Grund gibt das Unternehmen an, es sei wirtschaftlich nicht tragbar, das Präparat künftig zu dem Listenpreis anzubieten, den die deutsche Arzneimittel-Schiedsstelle festgelegt hat.  Der Vorstand der Deutschen Diabetes-Gesellschaft hat den Marktrückzug sehr bedauert, da  unter dem Insulin degludec deutlich weniger Unterzuckerungen auftreten und jeden Tag ein flexibler Injektionszeitpunkt gewählt werden kann, ohne dass dies negative Auswirkungen auf den Blutzuckerspiegel hat.

Der Markt der Diabetestherapie ist aufgrund steigender Patientenzahlen für die Pharmaunternehmen sehr attraktiv,  so dass Diabetes-Patienten demnächst auch im Bereich der Insuline weitere Präparate und Innovationen mit verbesserten Eigenschaften erwarten können. Glargin 300, ein höher konzentriertes Insulin glargin , das in den Studien weniger Hypoglykämien verursachte,  wird noch 2015 auf den deutschen Markt kommen.

Die Europäische Kommision hat dem ersten Insulin-Biosimilar die Zulassung für Europa erteilt. Der Fachbegriff Biosimilar bezeichnet einen biotechnologisch erzeugten Eiweiß-basierten Nachahmer-Arzneistoff, der nach Ablauf der Patentzeit eines Originalwirkstoffs zugelassen wird.  Auf den Markt wird das neue Insulin-glargin-Produkt aber erst kommen, wenn der Patentschutz für das Original vollumfänglich ausgelaufen ist.  Ein anderer Hersteller entwickelt darüber hinaus das PEGylierte, langwirkende Insulinanalogon peglispro, das vor allem auf das Lebergewebe einwirkt. Ein Zulassungsantrag hierfür wird aber nicht vor 2016 eingereicht, da in den Studien  ein Anstieg der Leberenzyme (Transaminasen) beobachtet wurde.

Welche Nebenwirkungen können bei der Therapie mit Insulin-Analoga auftreten?

Die beiden häufigsten Nebenwirkungen der Insulin-Analoga sind wie bei Humaninsulin Unterzuckerung und eine Gewichtszunahme. Vorteile der Insulinanaloga sind aber - wie dargestellt - das seltenere Vorkommen dieser Nebenwirkungen.
Die Unterzuckerungen treten vor allem nachts auf, da hier kontinuierlich Insulin, welches den Blutzuckerspiegel senkt, abgegeben wird, ohne dass Nahrung aufgenommen wird. Zudem wird diskutiert, ob diese Hypoglykämien auch das Risiko für Herz-Kreislauf-Komplikationen beeinflussen.

Die Gewichtszunahme kommt dadurch zustande, dass Insulin ein anaboles Hormon ist, d.h. „körperaufbauend“ wirkt, und damit für die Anlage von Energiereserven im Körper mitverantwortlich ist. Bei der Therapie des Typ-2-Diabetes wird Insulin in der Regel mit anderen Antidiabetika (Metformin, Inkretine, SGLT2-Hemmern) kombiniert, um Insulin einzusparen und die Nebenwirkungen zu vermeiden.

Die Langzeitsicherheit der Insulin-Analoga wurde von Experten lange Zeit kontrovers diskutiert. Welche Ergebnisse liefern die Langzeitstudien hierzu?

Bezüglich der Langzeitsicherheit werden vor allem das Herz-Kreislauf-Risiko und die Entstehung von Krebserkrankungen diskutiert. Die im Herbst 2012 veröffentlichte ORIGIN-Studie hat die Langzeitwirkungen von Insulin glargin über einen Zeitraum von sechs Jahren untersucht. Sie hat für beides kein erhöhtes Risiko festgestellt. Allerdings muss man dazu erwähnen, dass in der Studie sehr niedrige Dosen des Insulin glargin eingesetzt wurden.

Einige Wissenschaftler gehen allerdings weiterhin von einer möglichen Erhöhung des Risikos aus und fordern weitere Langzeitstudien.  Auch die Langzeituntersuchung zu Insulin degludec, die dem Hersteller von der FDA auferlegt wurde, soll solche Langzeitrisiken bewerten.

Quelle: https://www.diabetesinformationsdienst-muenchen.de

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